Angiovit

Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов и возможность ее коррекции лекарственным препаратом «Ангиовит»


З.С. Баркаган, доктор медицинских наук,
Г.И. Костюченко, доктор медицинских наук,
Е.Ф. Котовщикова,
Алтайский медицинский университет,
Барнаул, Россия


Гипергомоцистеинемия (ГГЦ), сопровождающаяся во многих случаях выделением гомоцистеина с мочой, является частым, но пока редко диагностируемым нарушением обмена серу содержащих аминокислот. В основе этой патологии лежит либо наследственный дефицит ферментов, участвующих в метаболизации метионина и гомоцистеина, либо вторичные приобретенные ее формы [1]. И в том, и в другом случае ГГЦ является важным самостоятельным фактором риска раннего развития и быстрого прогрессирования атеросклероза, облитераций и тромбирования артерий и вен, развития ишемий и инфарктов органов, в том числе коронарной болезни сердца [1–2]. Связь эта оказалась настолько важной и частой, что послужила основанием для создания гомоцистеинемической теории атеросклероза [1, 3–4] и выделения ее отдельной строкой в классификации тромбофилических состояний [5]. И хотя значение ГГЦ в генезе и прогрессировании атеросклероза и тромбозов сосудов уже давно не вызывает сомнений и было четко документировано уже в 70-х годах [4], в отечественной литературе пока имеются лишь отдельные обзоры по данной проблеме [1, 3–4], но почти нет публикаций, в которых содержались бы конкретные собственные данные о частоте и терапии этого нарушения аминокислотного обмена. Между тем, как явствует из наших предварительных данных, ГГЦ выявляется в регионе Сибири более чем у 50 % больных с коронарной болезнью сердца (КБС), почти у такого же процента лиц, страдающих диабетом II типа, и еще с большей частотой при диабетической ангиопатии. Это заставляет нас более подробно осветить некоторые вопросы механизма развития ГГЦ и ее влияния на сосудистую стенку и систему гемостаза, а также возможную связь с другими нарушениями обмена и факторами атерогенеза. Мы намерены также остановиться на результатах собственного первого опыта диагностики и направленного лечения больных с ГГЦ.

Приобретенные формы ГГЦ возникают, как правило, в возрасте старше 25–30 лет и характеризуются развитием рецидивирующих тромбозов кровеносных сосудов, ишемий и инфарктов органов, облитерирующих заболеваний артерий конечностей, снижением тромборезистентности сосудистого эндотелия, предрасположенностью к раннему появлению и быстрому прогрессированию атеросклероза. В основе этих форм ГГЦ чаще всего лежит комплексный дефицит ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ: цистатионин-b-синтетазы, 5-метил-тетрагидрофолатредуктазы, коэнзимами которых являются соответственно витамины В6, фолиевая кислота и витамин В12. Установлено, что в основе многих форм приобретенной (вторичной) ГГЦ, лежит скрытый экзо- или эндогенный, связанный с другими нарушениями обмена веществ, дефицит указанных витаминов, но чаще всего не достигающий того критического уровня, который проявляется типичными клиническими симптомами соответствующих гиповитаминозов.

В многочисленных сводках зарубежных авторов, основанных на обследовании многих сотен и тысяч больных показано, что базальная (натощак) ГГЦ обнаруживается в странах Европы и в США в среднем у каждого пятого больного с коронарной болезнью сердца, у каждого четвертого с цереброваскулярной болезнью, у каждого третьего с облитерирующими заболеваниями артерий конечностей и у 13–15 % больных с венозной тромбоэмболической болезнью. Следует, однако, подчеркнуть, что эти усредненные цифры, полученные в странах с высоким уровнем жизни, могут быть иными в других регионах, где в силу особенностей питания населения, большей частоты и выраженности скрытого дефицита витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты, определяющих нарушение обмена метионина и ГЦ, а также ряда генетических и популяционных влияний ГГЦ может быть более распространенной, выраженной и возникать в более раннем возрасте.

Материал и методы
С целью уточнения частоты ГГЦ у пациентов с КБС, проживающих на юге Западной Сибири, мы обследовали 171 больного в возрасте от 37 до 65 лет (средний возраст 54,3±1,2 года), страдающих нестабильной стенокардией (121 больной) или Q-волновым острым инфарктом миокарда (ОИМ) — 50 больных. Среди них было 130 мужчин и 41 женщина. Стеноз коронарных артерий был подтвержден ангиографически у 121 больного. Контрольную группу составили 23 практически здоровых человека.

Уровень ГЦ в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов фирмы AXIS (Норвегия). У большинства больных параллельно исследовался липидный состав сыворотки крови, и у 30 из них один из маркеров повреждения эндотелия — эндотелин-1 (ЭТ-1) с помощью наборов фирмы «Peninsula Laboratories Inc.» (США). У части больных определяли также агрегацию тромбоцитов на аппарате «Биола» и резистентность фактора Va к активированному протеину С с помощью набора реагентов фирмы «Технология Стандарт» (Фактор V-PC-тест).

Результаты и обсуждение
Средний уровень ГЦ в плазме здоровых людей контрольной группы составил 9,2±0,48 мкмоль/л, а уровень ЭТ-1 — 0,26±0,06 нг/мл.

Распределение обследованных больных КБС по содержанию ГЦ в сыворотке крови показало, что лишь у 34 % этих пациентов указанный показатель был в нормальных пределах, у 33 % — умеренно повышенным и у 33 % — значительно повышенным. При этом у мужчин частота повышения уровня ГЦ оказалась, в целом, значительно большей (69 %), чем у женщин (56 %, р > 0,1). Однако пока охарактеризовать связь ГГЦ с полом больных мы не можем из-за сравнительно малого количества женщин среди наших больных. Вместе с тем в ряде публикаций других авторов отмечаются более высокие показатели уровня ГЦ у мужчин с кардиоваскулярными заболеваниями, чем у женщин, а у последних более высокие цифры после наступления менопаузы по сравнению с предменопаузными показателями. Возможно, эти половые различия связаны не только с условиями питания и с разной скоростью метаболизации витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты у мужчин и женщин, но и с разным количеством потребляемого ими алкоголя. Последний, как известно, усугубляет гиповитаминози усиливает ГГЦ.

Частота и степень повышения уровня ГЦ в сыворотке крови больных со стенокардией и ОИМ и при разной степени стенозирования коронарных артерий оказалась одинаковой и во всех случаях достоверно более высокой, чем в контроле. Частота и выраженность ГГЦ нарастают с возрастом и коррелируют с артериальной гипертензией, диабетом II типа, вязкостью плазмы и уровнем фибриногена в ней. Тем более парадоксально, что, хотя в основе большинства сосудистых заболеваний лежит атеросклеротическое поражение стенок артерий и несмотря на то, что первичная ГГЦ способствует раннему развитию атеросклероза, в большинстве исследований отмечается, что между ГГЦ и уровнем общего холестерина, липопротеинов и триглицеридов в сыворотке крови корреляция не выявляется. Это подтверждают и наши данные. Не отмечена связь ГГЦ и с некоторыми другими факторами риска сосудистых заболеваний, в частности с курением.

Эти данные, как и изучение первичной, генетически обусловленной, ГГЦ позволили заключить, что последняя является самостоятельным важным фактором риска возникновения сосудисто-тромботических заболеваний и стимулятором раннего развития атеросклероза за счет повреждающего воздействия ГЦ на сосудистую стенку и эндотелий [1, 3–4].

Патогенез повреждения стенок сосудов и тромбогенности ГГЦ расшифрован пока неполностью. Во многих исследованиях показано прямое и опосредованное повреждающее действие ГЦ на сосудистый эндотелий, в силу чего нарушаются процессы вазодилятации из-за ослабления действия эндотелиального релаксирующего фактора, снижается способность эндотелиального тромбомодулина связывать и инактивировать тромбин и стимулировать с помощью этого механизма антикоагулянтную и тромболитическую протеин С зависимую систему. Повреждение эндотелиальных клеток гомоцистеином проявляется и повышенной продукцией в этих клетках тканевого тромбопластина, а также усилением активации фактора V. Показано также, что при инкубации эндотелиальных клеток с ГЦ усиливается продукция этими клетками фактора Виллебранда и тромбоксана. Все это ведет к существенным нарушениям в разных звеньях системы гемостаза и к ускорению ате-рогенеза, опосредованного через NO.

Мы исследовали в качестве маркера эндотелиоза содержание в крови больных с ГГЦ эндотелина-1 (табл. 1) и выявили высокую степень положительной корреляции между этими двумя параметрами (r+0,65; р < 0,003).


Механизмы влияния ГЦ на эндотелий пока полностью не раскрыты. В литературе обсуждается возможное участие в этом поцессе Н2О2 и оксида азота, высвобождаемого из поврежденных ЭК.

ГЦ оказывает также влияние на свертывающую систему крови и тромбоцитарный гемостаз, хотя эти стороны его действия изучены пока очень фрагментарно. В ряде работ показано также снижение содержания антитромбина III в плазме при гомоцистеинурии.

В наших исследованиях установлено повышение спонтанной и стимулированной агрегации тромбоцитов у больных с генетически обусловленной ГГЦ (табл. 2), а в работе Di Minno и соавт. (1993) — очень высокий биосинтез тромбоксана при гомозиготной гипергомоцистеинурии. Кроме того отмечено частое сочетание генетической ГГЦ с повышенной резистентностью фактора Va к протеину С (см. табл. 2).


Связь ГГЦ с недостаточностью ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ, и с дефицитом витаминов, являющихся донаторами этих ферментов, послужила основанием для использования в профилактике и лечении больных с указанной патологией комплекса витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты в малых дозах. Об эффективности такого лечения судят как по снижению содержания ГЦ в крови больных, так и по улучшению клинических и инструментальных проявлений нарушения проходимости кровеносных сосудов, ишемизации органов, по ослаблению тромботического процесса.

Накопленный в литературе опыт, как и результаты наших наблюдений, убедительно говорят о высокой эффективности систематического применения комплекса указанных витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты (в дозах 3–5 мг/день) в сочетании с диетой со сниженным содержанием в пище метионина в терапии сосудистых заболеваний, протекающих с ГГЦ. Нами проведено лечение поливитаминным лекарственным препаратом «Ангиовит» производства фирмы «Алтайвитамины» (Бийск) больных с КБС и ГГЦ. Курс лечения продолжался два месяца. В течение этого срока мы контролировали динамику ГЦ в крови больных, а также клинических проявлений стенокардии, толерантность больных к велоэргометрическим нагрузкам. Остальные виды лечения были такими же, как и до назначения витаминного комплекса. В результате проведенной терапии у 88 % наших больных наблюдалось достоверное и стабильное снижение содержания в крови ГЦ, а у 59 % — нормализация этого показателя при одновременном значительном ослаблении и урежении приступов стенокардии, повышении толерантности больных к физической нагрузке.

Выводы
Обобщая собственные и литературные данные, мы вправе заключить, что распознавание у больных КБС гипергомоцистеинемии, выделение таких пациентов в отдельную группу и включение в их терапию препарат «Ангиовит» (комплекса витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты) при одновременном ограничении в пищевом рационе продуктов, богатых метионином, позволяет существенно повысить эффективность лечения пациентов с атеросклеротическим поражением кровеносных сосудов и снизить риск развития у них тромбоэмболических осложнений. Важно подчеркнуть высокую фармакоэкономическую эффективность такой терапии — получение достаточно выраженного лечебного эффекта при небольших материальных затратах.

В целом, изучение нарушений метаболизма серу содержащих аминокислот открывает новую страницу в изучении патогенеза и разработке новых подходов к профилактике и терапии атеросклероза, сосудисто-ишемических и тромботических заболеваний. Высокая же частота выявления ГГЦ при заболеваниях кровеносных сосудов, а также реальная возможность устранения этого нарушения у большинства больных с помощью общедоступного и лишенного неблагоприятных побочных эффектов терапевтического воздействия говорит о большой перспективности дальнейших исследований в указанном направлении.


Список литературы


  1. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз, гемостаз, реалогия. 2000. № 4. С. 26–29.
  2. Баркаган З.С., Момот А.П., Мамаев А.Н. и др. Современное учение о тромбофилиях // Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии. Томск, 2001. С. 195–202.
  3. Ефимов В.С., Цакалоф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза // Лаб. мед. 1999. № 2. С. 44–48.
  4. Сидоренко Г.И., Мойсенюк А.Г., Коладко М.Г., Золотухина С.Ф. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции // Кардиология. 2000 № 3. С. 56–60.
  5. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе // Консилиум. 2000. № 6. С. 61–65.