Ангиовит

Применение препарата Ангиовит при патологии беременности

А. В. Арутюнян [1], доктор биологических наук

М. С. Зайнулина [1], доктор медицинских наук 
Е. В. Жегуло [2]
[1] ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
[2] Фармацевтическая компания «Алтайвитамины»


 Важную роль в патогенезе осложнений беременности играют нарушения системы гемостаза, обусловленные предрасположенностью к тромбозу (тромбофилии) вследствие генетических или приобретенных дефектов в антикоагулянтной и фибринолитической системе крови, а также самом процессе коагуляции. Центральное место в развитии тромбофилии при акушерской патологии занимают повреждения стенки сосудов с последующим развитием дисфункции эндотелия. Многие маркеры эндотелиальной дисфункции принимают участие в формировании тромбогенного потенциала и тромборезистентности сосудов.

 Развитие тромбофилии во многом зависит от нарушения баланса между про- и антикоагулянтными факторами. Перевес прокоагулянтных факторов приводит к повышенному тромбообразованию, адгезии и агрегации тромбоцитов. К группе риска по развитию трoмбоэмболических нарушений относят женщин с генетическими формами тромбофилий, пациенток, у которых течение беременности осложнилось вследствие развития гестоза, артериальной гипертензии, гнойно-септических и инфекционных заболеваний, сахарного диабета и т. д. [1].

 Одним из важных факторов, приводящих к дисфункции эндотелия сосудов и стимуляции тромбообразования, является гипергомоцистеинемия, что обусловливает ее негативное влияние на течение беременности. Свободное проникновение гомоцистеиновой кислоты и гомоцистеина через фетоплацентарный барьер может приводить к развитию вторичных аутоиммунных реакций и вызывать различные осложнения беременности, приводящие к таким тяжелым последствиям для плода, как анэнцефалия, незаращение спинномозгового канала и т. д. Показано, что гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на течение гестоза [2, 3]. На ранних сроках беременности гипергомоцистеинемия, способствуя развитию нарушений фетоплацентарного кровообращения, может быть одной из ведущих причин, приводящих к невынашиванию беременности.

 Целью нашего исследования было определение содержания гомоцистеина в плазме крови при привычном невынашивании беременности и возможности коррекции гипергомоцистеинемии с помощью препарата «Ангиовит» (фармацевтическая компания «Алтайвитамины»), который хорошо себя зарекомендовал при лечении гипергомоцистеинемии, наблюдаемой при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте мозга и диабетической ангиопатии [4] и нашел широкое применение в практике.

 В качестве группы сравнения были обследованы беременные с проявлениями позднего гестоза. Наряду с определением гомоцистеина в крови, исследовали некоторые другие маркеры нарушения гемостаза при патологической беременности (D-димеры, протеин С, антитромбин III и фактор Виллебранда).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

 Количественный анализ гомоцистеина проводили в образцах плазмы (с ЭДТА) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с флюорометрическим детектированием (Shimadzu RF-535). Хроматографическое разделение гомоцистеина осуществляли на колонке Reprosil 80 ODS-2 (100Ч4 мм, 3 мкм, Dr Maish GMBH, Германия). Детектирование проводили при 385 нм (возбуждение) и 515 нм (испускание) [5]. Активность антитромбина и протеина С определяли на автоматическом коагулометре ACL-200 (США) с использованием реагентов фирмы «Instrumentation Laboratory» (ACL-200 Operator’s Manual). Активность фактора Виллебранда определяли по скорости агрегации стандартной взвеси тромбоцитов человека под действием ристомицина в присутствии плазмы обследуемого пациента. Измерения проводили на агрегометре АР-2110 («Solar», Беларусь). Для построения стандартной кривой использовали бестромбоцитарную объединенную донорскую плазму [6].

 Для определения D-димеров, являющихся специфическими продуктами деградации в процессе фибринолиза, использовали латексный агглютинационный тест (наборы фирмы «Roche»). Принцип метода основан на том, что в присутствии продуктов деградации фибрина (D-димеров) происходит агглютинация частиц латекса, покрытых моноклональными антителами к ним. Концентрация D-димеров выражается в мкг/мл эквивалента фибриногена, нормальное значение для плазмы — менее 0,5 мкг/мл. Диапазон 0,5–3,0 свидетельствует о преимущественно низких значениях концентрации D-димеров, тогда как уровень 0,5–3,0 указывает на обратную картину, т. е. характеризует наличие преимущественно высоких концентраций D-димеров [7].

 Ангиовит назначали по 1 таблетке 2 раза в день в течение трех недель, независимо от приема пищи, всем пациенткам с невынашиванием беременности и гестозом, уровень гомоцистеина у которых превышал физиологические нормы для беременных: 6 мкмоль/л в I триместре, 4 мкмоль/л — во II триместре и 3 мкмоль/л в III триместре. Пациенткам, у которых уровень гомоцистеина в плазме крови превышал 10 мкмоль/л, препарат назначали по 2 таблетки 2 раза в день до снижения уровня гомоцистеина до физиологических значений, соответствующих срокам беременности.

 После окончания курса приема Ангиовита проведено контрольное обследование всех пациенток, включавшее, помимо клинического наблюдения, проводившегося на протяжении всего периода лечения, определение в крови гомоцистеина и некоторых других маркеров эндотелиальной дисфункции: D-димеров, протеина С, антитромбина III и фактора Виллебранда.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические наблюдения

 В рамках исследования влияния препарата Ангиовит на некоторые показатели системы гемостаза были обследованы 92 беременных, из них 32 женщины с признаками угрозы прерывания беременности, 30 женщин с проявлениями позднего гестоза и 30 беременных без клинической картины гестоза и угрозы прерывания беременности.

 Средний возраст больных в группе с угрозой прерывания беременности составил 27,8 года, у 41% беременность была первой, у 59% — повторной. Признаки угрожающего выкидыша в I триместре отмечались у 44% обследованных, во II триместре — у 19%; клиническая картина угрожающих преждевременных родов в III триместре наблюдалась у 38% женщин.

 Среди пациенток с гестозом средний возраст составил 29,3%; первая беременность была у 40%, а повторная — у 60% больных. У 18 беременных (60%) отмечались проявления позднего гестоза легкой степени, у 8 (27%) — средней степени, и у 4 женщин (13%) наблюдалась картина тяжелого гестоза. У 24 пациенток (80%) клиническая картина гестоза развилась в III триместре беременности и лишь у 6 женщин — в конце II триместра.

 При контрольном обследовании беременных, принимавших Ангиовит, в группе с угрозой прерывания беременность прогрессировала у 31 пациентки (97%), и лишь у одной женщины наблюдалась неразвивающаяся беременность на сроке 12 недель. Клинические проявления угрозы прерывания полностью исчезли у 24 женщин (75%), у 8 беременных (25%) проявления угрозы прерывания значительно уменьшились.

 В группе с гестозом при контрольном обследовании беременность прогрессировала у всех женщин. При этом у 16 пациенток (53%) отмечалось уменьшение клинических проявлений позднего гестоза, у 14 беременных (47%) тяжесть гестоза оставалась на прежнем уровне, однако не отмечалось нарастания степени тяжести клинической картины.

Лабораторные исследования

 Полученные результаты показали, что наиболее информативным тестом, характеризующим нарушение эндотелиальной функции при исследуемой акушерской патологии (привычное невынашивание, гестоз), является определение гомоцистеина (табл. 1). Особенно наглядные данные были получены нами в отношении невынашивания беременности, при котором уровень гомоцистеина в крови пациенток был выше на 50% по сравнению с контролем, а после курсового приема Ангиовита (по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3 недель) не только достигал контрольного уровня, но был почти в 2 раза ниже. При гестозе уровень гомоцистеина не претерпевал столь значительных изменений, как при привычном невынашивании, но и в этом случае после курсового приема Ангиовита отмечалось некоторое снижение уровня гомоцистеина в крови (табл. 1).

Таблица 1

Таблица 1. Содержание гомоцистеина (мкмоль/л) в плазме крови при беременности 
Примечание: р1 — по сравнению с контролем; р2 — по сравнению с показателями до приема Ангиовита

 Наряду с гомоцистеином, нами были выявлены отчетливые изменения в содержании D-димеров, являющихся продуктами деградации фибрина, уровень которых возрастает в результате активации фибринолиза (табл. 2).

tab2.gif

Таблица 2. Содержание D-димеров в плазме крови при беременности (%)  
Примечание: менее 0,5 мкг/мл — норма; 0,5–3,0 мкг/мл — незначительное повышение показателя;  
0,5–3,0 мкг/мл — повышенный уровень D-димера

 Как видно из данных, представленных в табл. 2, уровень D-димеров при исследуемой нами патологии либо значительно снижен по сравнению с нормой (невынашивание), либо они отсутствуют (гестоз). После курсового применения Ангиовита содержание D-димеров резко возрастает.

 Известно, что к числу факторов, приводящих к повышению тромбогенного потенциала эндотелия с его последующим повреждением, относится фактор Виллебранда. Согласно полученным нами данным (табл. 3), при привычном невынашивании и гестозе отмечается тенденция к повышению его содержания (р > 0,05), а после лечения Ангиовитом оно нормализуется.

Таблица №3

Таблица 3. Активность фактора Виллебранда в плазме крови при беременности (%)  
Примечание: р1 — по сравнению с контролем; р 2— по сравнению с показателями до приема Ангиовита 

 Другие исследованные нами показатели функционального состояния эндотелия (протеин С и антитромбин III) не претерпевали ощутимых изменений при исследуемой патологии беременности и в процессе лечения Ангиовитом.

 Полученные результаты свидетельствуют о диагностическом значении определения таких маркеров нарушения эндотелиальной функции, как гомоцистеин и D-димеры, при акушерской патологии и благоприятном действии препарата Ангиовит в качестве терапевтического средства, способствующего коррекции этих показателей при осложнениях беременности — привычном невынашивании и гестозе.

 У женщин репродуктивного возраста в норме содержание гомоцистеина в плазме крови несколько ниже, чем у мужчин, и составляет 8–9 мкмоль/л [8]. При беременности содержание гомоцистеина снижается более чем на 50%, особенно низкие величины отмечаются во II и III триместрах (4–3 мкмоль/л). Это связано с возрастанием скорости его метаболизма, повышением клубочковой фильтрации и метаболизмом фетального гомоцистеина.

 Полученные нами данные указывают на значительное увеличение содержания гомоцистеина в плазме крови женщин с привычным невынашиванием, что находит подтверждение в ряде работ других авторов [9–11]. Особое значение в обнаруженном нами повышении уровня гомоцистеина при невынашивании беременности имеет дефицит витаминов, прежде всего фолиевой кислоты и витаминов группы В (В6 и В12). Вряд ли повышение содержания гомоцистеина может быть обусловлено врожденными дефектами ферментов метаболизма гомоцистеина (цистатионин-бета-синтетезы и метилентетрагидрофолатредуктазы), что приводит к стойкой и более значительной гиперцистеинемии (содержание гомоцистеина в крови может составлять от 15 до 100 мкмоль/л) и сопровождается тяжелыми клиническими проявлениями. Установлено, что столь значительная гипергомоцистеинемия приводит к появлению вторичных аутоиммунных реакций и может быть одним из важных факторов патогенеза тяжелейших пороков развития плода, таких как анэнцефалия, незаращение спинномозгового канала и т. д. [3].

 В проведенном нами исследовании эффективным средством предупреждения развития умеренной гипергомоцистеинемии оказался препарат Ангиовит, что по всей вероятности было обусловлено сбалансированным соотношением в его составе указанных витаминов (0,005 г фолиевой кислоты, 0,004 г витамина В6 и 0,000006 г витамина В12). Следует отметить, что применение Ангиовита приводило к снижению относительно невысокого (по сравнению с женщинами с невынашиванием беременности) уровня содержания гомоцистеина в крови беременных с гестозом.

 Кроме того, терапевтический эффект Ангиовита сопровождался снижением тромбогенного потенциала сосудистой стенки и риска последующего развития дисфункции эндотелия, о чем можно судить на основании снижения образования D-димеров и активности фактора Виллебранда в крови пациенток с привычным невынашиванием беременности и гестозом. Это проявлялось в заметном улучшении общей клинической картины: снижении выраженности клинических проявлений угрозы невынашивания и гестоза у большинства обследуемых. Практически у всех женщин исследуемой группы, принимавших Ангиовит, беременность прогрессировала, а у 75% беременных с привычным невынашиванием полностью исчезли клинические проявления угрозы прерывания беременности.

 Хорошая переносимость и выраженная эффективность Ангиовита позволяют рекомендовать его в качестве эффективного средства для лечения привычного невынашивания беременности и гестоза. Для оценки эффективности применения Ангиовита с целью профилактики патологии беременности следует продолжить исследование его действия на разных сроках гестации (в I, II и III триместре).

ВЫВОДЫ

1. Показана эффективность Ангиовита при лечении привычного невынашивания беременности и гестоза.

2. Прием Ангиовита при угрозе невынашивания беременности приводит к улучшению клинической картины, прогрессированию беременности и в большинстве случаев (75% пациенток) — к полному исчезновению признаков угрозы преждевременных родов.

3. Отмечены хорошая переносимость Ангиовита, отсутствие побочных эффектов и возможность его использования в акушерской практике.

4. Ангиовит является перспективным препаратом, способствующим снижению риска гипергомоцистеинемии и развития тромболитических состояний при акушерской патологии.



Список литературы


  1. Зайнулина М. С. Тромбофилии в акушерской практике : учеб. пособие / М. С. Зайнулина; под ред. Э. К. Айламазяна, Н. Н. Петрищева). — ООО «Издательство Н-Л», 2005. — 45 с.

  2. Sorensen T. K. Elevated second-trimester serum homocysteine levels and subsequent risk of preeclampsia / Т. K. Sorensen, M. R. Valinov, M. A. Williams [et al.] // Gynecol. Obstetr. Invest. — 1999. — Vol. 48, № 3. — Р. 98–103.

  3. Шевченко О. П. Гомоцистеин / О. П. Шевченко, Г. А. Олефиренко, Н. В. Червякова. — М., 2002. — 48 с.

  4. Кошелев Ю. А. Гипергомоцистеинемия и ее фармакологическая коррекция препаратом «Ангиовит» / Ю. А. Кошелев, Г. И. Костюченко // Terra Medica nova. — 2006. — № 4. — С. 67–69.

  5. Pfeiffer C. M. Rapid and accurate HPLC assay for plasma total homocysteine and cysteine in clinical laboratory setting / C. M. Pfeiffer, D. L. Huff, E. W. Gunter // Clinical Chemistry. — 1999. — Vol. 45, № 2. — P. 290–292.

  6. Шитикова А. С. Тромбоцитарный гемостаз / А. С. Шитикова.— СПб., 2000.

  7. Witt I. Minimal anforderungen zur gewinnung von citratplasma fur hamostaseologische analysen / I. Witt, H. Beeser, G. Muller-Berghaus // Lab. Med. — 1995. — № 19. — Р. 143–145.

  8. Nygard O. Plasma total homocysteine and cardiovascular and non-cardiovascular mortality: the Hordaland Study / O. Nygard [еt al.] // Amer. J. Clin. Nutr. — 2001. — Vol. 74. — P. 103–136.

  9. Nelen W. L. D. M. Homocysteine and folate as risk factors for recurrent early pregnancy loss / W. L. D. M. Nelen [еt al.] // Obstetr. Gynecol. — 2000. — Vol. 95. — P. 519–524.

  10. Nelen W. L. D. M. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis / W. L. D. M. Nelen [еt al.] // Fertility and Sterility. — 2000. — Vol. 74. — P. 1196–1199.

  11. Nelen W. L. D. M. Maternal homocysteine and chorionic vascularization in recurrent early pregnancy / W. L. D. M. Nelen [еt al.] // Human Reproduction. — 2000. — Vol. 15. — P. 954–960.


                                                                                

По материалам  журнала  "TERRA MEDICA" № 1, 2008 г. 


>>>>>>>>>>>>>>>>>>Выбор препарата<<<<<<<<<<<<<<<