Вазотон

С. Г. Щербак, доктор медицинских наук
Д. Г. Лисовец, кандидат медицинских наук
А. Е. Терешин, кандидат медицинских наук
И. Ю. Белокопытов, кандидат медицинских наук
А. М. Сарана, кандидат медицинских наук
В. О. Гутка,
П. В. Агафонов,
Городская больница № 40, Санкт-Петербург, Россия

В настоящее время благодаря активному сосудорасширяющему действию в терапии широко используется оксид азота (NO). L-аргинин является его донатором, который доказал свою эффективность при разнообразных заболеваниях внутренних органов.

Аргинин (aмино-s-гуанидинвалериановая кислота) — диаминомонокарбоновая аминокислота, в молекуле которой, помимо аминогруппы, есть амидиновая группа (NH2-C=NH). Молекулярная масса аргинина составляет 174,3 г/моль; эта аминокислота имеет основные свойства (изоэлектрическая точка при pH =10,76) и образует бесцветные кристаллы, растворимые в воде. Аргинин содержится во многих растительных и животных белках, а некоторые простейшие белки клеточных ядер спермиев рыб — протамины — содержат около 80% аргинина. Свободная аргининфосфорная кислота — продукт фосфорилирования аргинина — содержится в мышцах беспозвоночных животных. Аргинин распадается на аминокислоту орнитин и мочевину под действием фермента аргиназы, а также при щелочном гидролизе; эта реакция играет важную роль в образовании мочевины в печени млекопитающих. Доподлинно доказана важная метаболическая роль L-аргинина в качестве метаболита цикла мочевины, а также предшественника белков, орнитина, мочевины и креатинина. Кроме того, он участвует в формировании активных ферментных центров. L-Аргинин – это природный L-изомер аминокислоты аргинина, необходимой для синтеза ряда белков.

L-аргинин был впервые открыт Schultze в 1886 г. В середине 80-х гг. XX в. проявился серьезный научный интерес к этой незаменимой аминокислоте, когда серией экспериментов было доказано, что L-аргинин может стимулировать выработку гормона роста. Этот эффект позволяет причислить данную аминокислоту к группе препаратов, противостоящих процессу старения. Тот же эффект обусловливает большую популярность пищевых добавок с аргинином среди спортсменов и лиц, ведущих активный образ жизни.

L-аргинин выпускается разными фармацевтическими компаниями. Один из препаратов на нашем отечественном рынке — препарат «Вазотон» производства фармацевтической компании «Алтайвитамины» (Россия). Рекомендована начальная терапевтическая доза в 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 нед, затем — до 2 капсул 4 раза в день еще 10 дней. Повторный курс рекомендован через 3 мес.

Механизм действия. L-аргинин является предшественником оксида азота, который высвобождается из эндотелиоцитов и способствует расширению сосудов. NO образуется из L-аргинина в ходе комплексной окислительной реакции, катализируемой группой ферментов NO-синтаз в присутствии НАДФН, кальмодулина и других кофакторов, образующих в совокупности L-аргинин-NO систему. По механизму отрицательной обратной связи происходит регуляция активности NO-синтазы. NO связывается с гемической группой фермента, обусловливая снижение его активности [1].

NO — важный биологический медиатор, который принимает участие во множестве физиологических и патофизиологических процессов. Он представляет собой вторичный мессенджер большинства клеток организма, обладающий уникальными свойствами. К примеру, NO принимает участие в реализации ряда физиологических функций — вазодилатации, нейротрансмиссии, снижении агрегации тромбоцитов, реакций иммунной системы, регуляции тонуса гладких мышц, состояния памяти и др. [2]. В 1991 г. NO назвали «молекулой года», что подтверждает его важную роль в многочисленных биологических процессах организма [3].

В 1980 г. была впервые описана реакция кусочков аорты с интактным эндотелием на ацетилхолин в виде их релаксации. Эта реакция свидетельствовала о присутствии вещества, выделяемого эндотелиальными клетками и влияющего на миоциты (впоследствии оно было названо эндотелийзависимым релаксирующим фактором —EDRF). Посредством активации растворимой гуанилатциклазы (ГЦ) и последующего синтеза вторичного мессенджера — циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — EDRF вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов. Позже R. M. Palmer и соавт. идентифицировали EDRF как NO, который продуцируется эндотелиальными клетками [4].

Сердечно-сосудистая система и система гемостаза. Действие L-аргинина на сердечно-сосудистую систему сложно и многообразно. Основным механизмом является высвобождение оксида азота. В исследовании G. Eby и соавт. (2006) было показано, что L-аргинин препятствует развитию аритмий путем стабилизации уровня NO в синусовом узле [5]. S. M. Bode-Bo/ger и соавт. [6] изучали влияние внутривенного введения L-аргинина (в дозе 30 г на протяжении 30 мин) на артериальное давление (АД) здоровых добровольцев, по сравнению с плацебо. Было показано, что L-аргинин существенно снижает этот параметр (причем в большей степени диастолическое, чем систолическое давление). Подтверждают эти сведения результаты исследования A. Siani и соавт. о значительном снижении АД у здоровых добровольцев, переведенных на обогащенную L-аргинином диету [7].

В исследовании Kielar и соавт. (2004) было показано, что регулярное назначение L-аргинина способствует улучшению общего состояния больных ишемической болезнью сердца: сокращению частоты приступов стенокардии, уменьшению количества приема нитратов, повышению толерантности к физической нагрузке, а также повышению эффективности действия гипотензивных препаратов [8]. Кроме того, L-аргинин улучшает реологические свойства крови, снижая тем самым риск развития тромбоза.

Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что назначение L-аргинина больным с сердечной недостаточностью сопровождается значительным увеличением кровотока в коронарных артериях во время физической нагрузки, улучшением функционального состояния по результатам теста с дозированной ходьбой и по уровню качества жизни.

По данным S. A. Gouvea и соавт. (2004), гипотензивный эффект при пероральном назначении L-аргинина у больных с реноваскулярной гипертензией обусловлен не только выделением NO, но и угнетением выработки ангиотензина-II [9]. Иным объяснением гипотензивного действия L-аргинина служит исследование M. A. Creager и соавт. [10], по результатам которого в/в болюсное введение L-аргинина способствует эндотелийзависимой дилатации крупных кровеносных сосудов, в том числе и у пациентов с гиперхолестеринемией. A. Lerman и соавт. [11] показали, что назначение L-аргинина здоровым добровольцам в дозе 9 г/сут в течение 6 мес благоприятно воздействует на эндотелий, активизирует его функцию и снижает концентрацию эндотелина. По данным D. Cylwik и соавт. (2004), длительное назначение L-аргинина сопровождается угнетением коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов [12]. Эти сведения подтверждают, что данная аминокислота обладает выраженным антитромботическим действием.

Многочисленные исследования подтвердили влияние L-аргинина не только на тромбоцитарное, но и на коагуляционное звено гемостаза. Так, T. W. Stief и соавт. [13] показали, что L-аргинин повышает протромбиновое и активированное частичное тромбопластиновое время (в прямой зависимости от его концентрации в сыворотке крови). Влияние L-аргинина на фибринолитическую систему доказали R. J. Gryglewski и соавт. [14]: внутривенное введение этой аминокислоты пациентам с облитерирующим эндартериитом нижних конечностей приводило к укорочению времени эуглобулинового лизиса и снижению активности антиактиватора плазминогена-1. Иными словами, влияние L-аргинина на систему гемостаза сводится к ингибированию коагуляции и/или активации фибринолиза.

Можно сказать,что L-аргинин снижает риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, поддерживая нормальный уровень холестерина в крови; расширяет сосуды, обеспечивая приток крови к конечностям; снижает диастолическое давление благодаря расширению периферических резистивных артерий за счет действия оксида азота, увеличивает коллатеральный кровоток к окклюзированному коронарному сосуду у больных с коронарной болезнью сердца.

L-аргинин назначают в дозе 2–3 г в день одновременно с едой либо спустя 1–1,5 ч после, запивая полным стаканом воды.

Желудочно-кишечный тракт. По данным M. Di Lorenzo (1995), длительное внутривенное введение L-аргинина позволяет в экспериментальных условиях существенно ограничить зону некроза при некротизирующем энтероколите. В свою очередь, введение ингибитора NO-синтазы таким животным сопровождалось усилением клинических симптомов и увеличением зоны повреждения кишки, что свидетельствует о роли NO в механизме действия L-аргинина при этом заболевании [15]. По данным E. A. Minin (2005), L-аргинин ускоряет регенерацию печени при ее токсическом поражении. Кроме того, эта аминокислота может применяться для профилактики и лечения цирроза печени и жирового гепатоза [16].

Почки. L-аргинин участвует в цикле переаминирования и выведения из организма конечного азота, т. е. продукта распада отработанных белков. От мощности работы цикла (орнитин—цитрулин—аргинин) зависит способность организма секретировать мочевину и экскретировать белковые шлаки. По данным G. Cherla и соавт. (2004), назначение L-аргинина способствует улучшению течения преэклампсии, острой почечной недостаточности ишемического генеза, диабетической нефропатии [17]. Кроме того, назначение L-аргинина тормозит синтез коллагена IV типа путем угнетения инвазии макрофагов. Это приводит к торможению развития тубулоинтерстициального фиброза [18].

Легкие. С учетом важной роли некоторых мембранно-связанных ферментов в регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов исследовано влияние L-аргинина на АТФазную активность у детей с астматическим бронхитом. Показано, что L-аргинин в малых дозах вызывает достоверное снижение активности Na/K-АТФазы [19]. Судя по тому, что этот эффект наступал быстро и не зависел от присутствия ионов кальция, можно предположить, что он связан с активацией индуцируемой изоформы NO-синтетазы. Установлена прямая корреляция активности обоих ферментов от содержания магния, что позволяет предположить его участие в реализации активности индуцируемой NO-синтетазы и/или ее активации [20, 21].

H. Grasemann и соавт. (2006) показали, что ингаляционное назначение L-аргинина при муковисцидозе приводит к быстрому временному улучшению функции легких, связанному с образованием NO [22].

Половая система. В настоящее время доказано, что L-аргинин усиливает производство спермы, благотворно влияет на состояние предстательной железы и повышает приток крови к половым органам, создавая условия для более стабильной и продолжительной эрекции. В рамках клинического контролируемого исследования J. Chen и соавт. (1999) 50 мужчин с эректильной дисфункцией ежедневно получали 5 г L-аргинина или плацебо на протяжении 6 нед. Существенно улучшение сексуальной функции было отмечено у 29 пациентов из группы лечения L-аргинином (31%) и лишь у 17 пациентов из группы плацебо (11,7%) [23]. Препарат эффективен при олигоспермии, повышает либидо, потенцию, стимулирует сперматогенез. У мужчин оксид азота играет решающую роль в способности достижения и поддержания эрекции. Ряд исследований показал, что ежедневное назначение этой аминокислоты в дозе 3–4 г увеличивает как удельное содержание сперматозоидов, так и общую активность спермы [24].

Антиноцицептивная система. Экспериментальными исследованиями было показано, что введение L-аргинина крысам в дозе 50 мг/кг массы тела повышает порог болевой чувствительности в 2 раза. Назначение L-аргинина в комплексе с ингибитором NO-синтазы не приводило к увеличению порога болевой чувствительности, что свидетельствует об участии оксида азота в реализации противоболевых эффектов этой аминокислоты [25, 26].

Иммунная система. Известно, что L-аргинин стимулирует деятельность NK-клеток, LAK-клеток (лимфокинактивированных киллеров) и Т-лимфоцитов, вырабатываемых тимусом. В эксперименте было показано, что дробное назначение высоких доз аргинина в течение дня приводит к возрастанию активности NK-клеток на 91%. По данным V. N. Izgut-Uysal и соавт. (2004), назначение L-аргинина существенно увеличивает фагоцитоз макрофагами брюшины, однако этот эффект более выражен в среднем и пожилом возрасте, нежели в молодом. Таким образом, L-аргинин позволяет предотвратить возрастное угнетение активности фагоцитоза макрофагов брюшины [27]. По данным J. X. Song и соавт. (2002), парентеральное назначение L-аргинина в составе питательных смесей больным с иммунодепрессией после операции рака толстой кишки сопровождалось существенным ростом уровней CD4-лимфоцитов, NK-клеток, ИЛ-2R и соотношения CD4+/CD8+ [28]. Q. Ma и соавт. (1996) было доказано, что введение L-аргинина сопровождается снижением частоты развития рака толстой кишки и молочной железы, индуцируемого прокарциногенами у лабораторных животных, вероятно, из-за неспецифической стимуляции иммунной системы организма [29].

Возможно, именно усилением функций иммунной системы объясняется взаимосвязь между приемом аргинина и уменьшением опухолевого роста и заболеваемостью раком.

Эндокринная система. P. M. Piatti и соавт. [30] показали, что назначение L-аргинина внутрь пациентам, страдающим диабетом II типа, существенно повышает чувствительность к инсулину периферических рецепторов, а также рецепторов печени. Экспериментальные исследования на крысах W. M. Lu и соавт. (2006) показали, что введение L-аргинина животным с сахарным диабетом сопровождалось значительным снижением полидипсии и повышением содержания белка в плазме крови [31]. Кроме того, согласно данным G. K. McConell (2007), L-аргинин у лиц с существенными физическими нагрузками потенцирует повышение чувствительности периферических рецепторов к инсулину и рост капилляров в скелетных мышцах [32]. J. D. Mendez и соавт. (2006) показали, что L-аргинин ингибирует гликозилирование гемоглобина и перекисное окисление липидов у пациентов с сахарным диабетом, тем самым снижая вероятность развития осложнений этого заболевания [33]. По данным D. Jezova и соавт. (2005), назначение аминокислоты L-аргинина в комбинации с L-лизином обладает анксиолитическим свойством, модифицируя ответную реакцию со стороны эндокринной системы в ответ на психоэмоциональный стресс у людей [34].

Можно заключить,что L-аргинин стимулирует выработку соматотропного гормона (гормона роста), способствуя уменьшению жировых отложений, росту мышечной массы, улучшению настроения, побуждая активность и выносливость. В сочетании с глюкозой эта аминокислота стимулирует выработку инсулина, а при недостатке L-аргинина повышается риск развития диабета II типа (сказывается невосприимчивость инсулинзависимых тканей к действию инсулина). L-аргинин способствует выработке гормонов удовольствия (эндорфинов, энкефалинов), поэтому полезен любому человеку, ведущему активный образ жизни.

Использование в хирургии. F. Loehe и соавт. (2007) показали, что назначение L-аргинина после тяжелой травмы или операции существенно сокращает число инфекционных осложнений [35]. По данным экспериментального исследования R. K. Kdolsky и соавт. (2005), L-аргинин ускоряет заживление стабилизированных дефектов диафиза длинных костей морских свинок [36]. Причиной тому, по данным исследования F. Wittmann и соавт. (2005), служит способность L-аргинина активизировать синтез коллагена [37].

Gosselink и соавт. (2005) показали, что местное назначение геля, содержащего L-аргинин в концентрации 400 мг/мл, 5 раз в день на протяжении 12 мес способствовало ускорению заживлению хронических трещин прямой кишки без развития побочных эффектов. Механизм действия в данном случае связан с высвобождением NO и местным расширением сосудов. Альтернативные препараторы — донаторы NO (изосорбида динитрат или глицерила тринитрат) при местном применении дали побочный эффект в виде головной боли у 40% пациентов [38].

По данным I. Huk и соавт. (1998), защитный эффект L-аргинина при ишемически-реперфузионном повреждении мышечных тканей может быть обусловлен способностью препарата предотвращать спазм микроциркуляторного русла и снижать проницаемость сосудов путем стимуляции эндогенной выработки NO [39].

Побочные действия и противопоказания. L-аргинин не рекомендуется беременным и кормящим женщинам, лицам с онкологическими заболеваниями и больным шизофренией. Он может стимулировать свободнорадикальные процессы, поэтому его следует принимать в сопровождении антиоксидантов; до 18 лет не следует давать дозы в несколько грамм в течение длительного времени; при артритах и инфекциях его прием может обострить воспаление. Кроме того, L-аргинин может вызвать или обострить вспышку герпеса, в этих случаях его нужно принимать вместе с лизином или другими противовирусными средствами. Применение препарата при острых состояниях ограничено в связи с риском развития или усиления гипотонии.

ВЫВОДЫ

L-аргинин эффективен:

— при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь) и склонности к тромбозам;
— при патологии органов желудочно-кишечного тракта (цирроз печени, жировой гепатоз печени, некротический энтероколит);
— при заболеваниях почек (острая почечная недостаточность, диабетическая нефропатия, тубулоинтерстициальный фиброз);
— при заболеваниях легких (астматический бронхит, муковисцидоз);
— при расстройствах половой сферы (олигоспермия, снижение либидо, эректильная дисфункция);
— при иммунодефицитах, эндокринопатиях.

Кроме того, L-аргинин обладает антиноцицептивным, адаптогенным и стресспротективным свойствами, способствует регенерации тканей при местном применении, препятствует процессу старения.

L-аргинин является эффективной биологически активной добавкой, применение которой оправдано в составе метаболической терапии и для профилактики широкого спектра заболеваний внутренних органов. Кроме того, L-аргинин является необходимым компонентом биохимических процессов в организме здоровых людей, ведущих активный образ жизни.

Список литературы

1. Moncada S., Higgs A. Mechanisms of disease: the L-arginine — nitric oxide pathway // New Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. P. 2002–2012.

2. Lowenstein C. J., Dinerman J. L., Snyder S. H. Nitric oxide: a physiologic messengers // Ann. intern. Med. 1994. Vol. 120. P. 227–237.

3. Koshland D. E. Molecule of the Year (editorial) // Science. 1992. Vol. 258. P. 1861.

4. Radomski M. W., Palmer R. M., Moncada S. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation // Proc. nat. Acad. Sci. USA. 1990. Vol. 87. P. 5193–5197.

5. Eby G., Halcomb W. W. Elimination of cardiac arrhythmias using oral taurine with l-arginine with case histories: Hypothesis for nitric oxide stabilization of the sinus node // Med. Hypotheses. 2006. Vol. 67 (5). P. 1200–1204.

6. Bode-Bo/ger S. M., Bo/ger R. H. et al. L-arginine infusion decreases peripheral arterial resistance and inhibits platelet aggregation in healthy subjects // Clin. Sci. 1994. Vol. 87. P. 303–310.

7. Siani A., Pagano E., Iacoviello L. et al. Blood preassure and metabolic changes during dietary L-arginine supplementation in humans // Amer. J. Hypertens. 2000. Vol. 13. P. 547–551.

8. Kielar et al. New possibilities in treatment of atherosclerosis-increase of nitric oxide synthesis by L-arginine supplementation // Pol. Merkuriusz. Lek. 2004. Vol. 17. P. 656–660.

9. Gouvea S. A. et al. Activity of angiotensin-converting enzyme after treatment with L-arginine in renovascular hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2004. Vol. 26. P. 569–579.

10. Creager M. A., Gallagher S. J., Girerd X. J. et al. L-arginine improves endotheliumdependent vasodilation in hypercholesterolemic humans // J. Clin. Invest. 1992. Vol. 90. P. 1248–1253.

11. Lerman A., Burnett J. C., Higano S. T. et al. Long-term L-arginine supplementation improves small-vessel coronary endothelial function in humans // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 2123–2128.

12. Cylwik D., Mogielnicki A., Kramkowski K., Stokowski J. Аntithrombotic effect of L-arginine in hypertensive rats // J. Physiol. Pharmacol. 2004. Vol. 55. P. 563–574.

13. Stief T. W., Weippert M., Kretschmer V., Renz H. Arginine inhibits hemostasis activation // Thromb Res. 2001. Vol. 104. P. 265–274.

14. Gryglewski R. J., Grodzinska L. et al. Treatment with L-arginine is likely to stimulate generation of nitric oxide in patients with peripheral arterial obstructive disease // Wien. klin. Wschr. 1996. Vol. 108. P. 111–116.

15. Di Lorenzo M., Bass J., Krantis A. Use of L-arginine in the treatment of experimental necrotizing Enterocolitis // J. pediatr. Surg. 1995. Vol. 30. P. 235–240.

16. Minin E. A., Buchwalow I. B. L-Arginine-NO-cGMP signaling following acute liver injury in the rat // Exp. Toxicol. Pathol. 2005. Nov. Vol. 57 (2). P. 161–171.

17. Cherla G. et al. Role of L-arginine in the pathogenesis and treatment of renal disease // J. Nutr. 2004. Vol. 134. P. 2801–2806.

18. Yanagisawa H. L-Arginine treatment may prevent tubulointerstitial nephropathy caused by germanium dioxide // Kidney Int. 2000. Vol. 57. P. 2275–2284.

19. Васильева Е. М., Марков Х. М., Баканов М. И. Влияние системы L-аргинина—оксид азота на активность АТФаз и перекисное окисление липидов в эритроцитах детей с астматическим бронхитом // Бюл. экспер. биол. 1999. № 3. С. 340–343.

20. Sun X., Mei Y., Tong E. Effect of magnesium on nitric oxide synthase of neurons in cortex during early period of cerebral ischemia // J. Tongji. Med. Univ. 2000. Vol. 20. P. 13–15.

21. Teragawa H., Kato M., Yamagata T., Matsuura H. Magnesium causes nitric oxide independent coronary artery vasodilation in humans // Heart. 2001. Vol. 86. P. 212–216.

22. Grasemann H., Kurtz F., Ratjen F. Inhaled L-arginine improves exhaled nitric oxide and pulmonary function in patients with cystic fibrosis // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. Jul 15. Vol. 174 (2). P. 208–212.

23. Chen J., Wollman Y., Chernichovsky T. et al. Effect of oral administration of high-dose nitric oxide donor L-arginine in men with organic erectile dysfunction: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study // BJU Int. 1999. Vol. 83. P. 269–273.

24. Mendez J. D., Hernandez M. P. Effect of L-arginine and polyamines on sperm motility // Ginec. Obstet. Mex. 1993. Vol. 61. P. 229–234.

25. Kamei J., Iwamoto Y., Misawa M. et al. Antinociceptive effect of L-arginine in diabetic mice. // Europ. J. Pharmacol. 1994. Vol. 254. P. 113–117.

26. Kawabata A., Fukuzumi Y., Fukushima Y., Takagi H. Antinociceptive effect of L-arginine on the carrageenin-induced hyperalgesia of the rat: possible involvement of central opioidergic systems // Europ. J. Pharmacol. 1992. Vol. 218. P. 153–158.

27. Izgut-Uysal V. N., Ozkaya Y. G., Ozdemir S. et al. Effect of L-arginine on age-related changes in macrophage phagocytic activity // Immunol. Invest. 2004. Vol. 33. P. 287–293.

28. Song J. X., Qing S. H., Huang X. C., Qi D. L. Effect of parenteral nutrition with L-arginine supplementation on postoperative immune function in patients with colorectal cancer // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2002. Vol. 22. P. 545–547.

29. Ma Q., Hoper M., Anderson N., Rowlands B. J. Effect of supplemental L-arginine in a chemical-induced model of colorectal cancer // Wld J. Surg. 1996. Vol. 20. P. 1087–1091.

30. Piatti P. M., Monti L. D., Valsecchi G. et al. Long-term oral L-arginine administration improves peripheral and hepatic insulin sensitivity in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2001. 24. P. 875–880.

31. Lu W. M., Lei S. T., Zhang Q. et al. Effect of L-arginine on diabetic rats // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2006. Oct. Vol. 26(10). P. 1434–1445.

32. McConell G. K. Effects of L-arginine supplementation on exercise metabolism // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2007. Jan. Vol. 10(1). P. 46–51.

33. Mendez J. D., Balderas F.L. Inhibition by L-arginine and spermidine of hemoglobin glycation and lipid peroxidation in rats with induced diabetes // Biomed. Pharmacother. 2006. Jan. Vol. 60 (1). P. 26–31.

34. Jezova D., Makatsori A. Subchronic treatment with amino acid mixture of L-lysine and L-arginine modifies neuroendocrine activation during psychosocial stress in subjects with high trait anxiety // Nutr. Neurosci. 2005. Vol. 8. P. 155–160.

35. Loehe F., Bruns C. J., Nitsch S. M., Angele M. K. The role of L-arginine following trauma and blood loss // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2007 Jan. Vol. 10 (1). P. 80–87.

36. Kdolsky R. K., Mohr W. et al. The influence of oral L-arginine on fracture healing: an animal study // Wien. klin. Wschr. 2005. Oct. Vol. 117 (19–20). P. 693–701.

37. Wittmann F., Prix N. et al. L-arginine improves wound healing after trauma-hemorrhage by increasing collagen synthesis // J. Trauma. 2005. Jul. Vol. 59 (1) . P. 162–168.

38. Gosselink et al. Treatment of chronic anal fissure by application of L-arginine gel: a phase II study in 15 patients // Dis. Colon. Rectum. 2005. Vol. 48. P. 832–837.

39. Huk I., Nanobashvili J. L-arginine treatment in ischemia/reperfusion injury // Cas. Lek. ces. 1998. Vol. 137. P. 496–499.

По материалам  журнала  "TERRA MEDICA nova" № 1, 2007 г.